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All[Finasteride] 프로페시아 특허 내용
제가 특허정보원에서 찾아본건데 이거 말고 다른게 있는지는 모르겠습니다.
아래에 공보 내용을 복사해서 첨부합니다.
그런데 공보내용으로 봐서 특허권 존속기간(20년)은 아직 10년가까이 한참 남았네요. (의약특허는 존속기간이 연장될 수도 있어서 더 길어질수도 있구요)
(19) 대한민국특허청(KR)
(12) 등록특허공보(B1)
(51) Int. Cl.6
A61K 31/58
A61K 7/06 (45) 공고일자 2003년06월09일
(11) 등록번호 10-0375083
(24) 등록일자 2003년02월24일
(21) 출원번호 10-1996-0701921 (65) 공개번호 특1996-0704555
(22) 출원일자 1996년04월15일 (43) 공개일자 1996년10월09일
번역문제출일자 1996년04월15일
(86) 국제출원번호 PCT/US1994/11507 (87) 국제공개번호 WO 1995/10284
(86) 국제출원일자 1994년10월11일 (87) 국제공개일자 1995년04월20일
(81) 지정국 국내특허 : 기네 오스트레일리아 바베이도스 불가리아 브라질 캐나다 체코 헝가리 일본 대한민국 스리랑카 마다가스카르 몽고 노르웨이 뉴질랜드 폴란드 루마니아 슬로바키아 우크라이나 미국 중국 에스토니아 그루지야 라이베리아 리투아니아 라트비아 슬로베니아 트리니다드토바고 우즈베키스탄 AP ARIPO특허 : 가나 감비아 케냐 레소토 말라위 수단 스와질랜드 우간다 짐바브웨
EA 유라시아특허 : 벨라루스 카자흐스탄 러시아 아르메니아 키르기즈 몰도바 타지키스탄
EP 유럽특허 : 핀랜드
OA OAPI특허 : 코트디브와르
(30) 우선권주장 08/138520 1993년10월15일 미국(US)
08/214905 1994년03월17일 미국(US)
(73) 특허권자 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
미국 뉴저지 07065 라웨이 이스트 링컨 애브뉴 126
(72) 발명자 글렌 제이. 검리
미합중국 뉴저지 07090 웨스트필드 페어아크리스 애비뉴 744
케이쓰 디. 커프맨
미합중국 뉴저지 07090 웨스트필드 에쥐우드 애비뉴450
엘리자베쓰 스토너
미합중국 뉴저지 07090 웨스트필드 이스트 듀들리 애비뉴 215
죠안 왈드스트레이처
미합중국 뉴저지 07076 스코취 플레인스 클리데스데일 로오드 75
(74) 대리인 이병호
심사관 : 휴-이영완
(54) 5-알파환원효소억제제를함유하는안드로겐성탈모증치료용약제학적조성물
요약
본 발명은 안드로겐성 탈모증의 치료를 필요로 하는 환자에게 피나스테라이드와 같은 5α-환원효소 2 억제제를 5mg/일 이하의 용량으로 투여하여 안드록겐성 탈모증을 치료 및/또는 전환시키고 모발 성장을 촉진시키는 방법 및 심상성 좌창, 지루 및 여성 조모증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
명세서
본 발명은 제2형 5-α 환원효소 이소자임 억제제 화합물을 사용하여 남성형 대머리증을 포함하는 안드로겐성 탈모증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 출원은 1993년 10월 15일에 출원된 미합중국 특허원 제08/138,520호의 일부 계속 출원이다.
발명의 배경
바람직하지 않은 특정한 생리학적 징후, 예를 들어 심상성 좌창, 지루, 여성 조모증, 여성 및 남성형 대머리증을 포함하는 안드로겐성 탈모증 및 양성 전립선 과형성증은 대사계에서 테스토스테론('T') 또는 유사한 안드로겐 호르몬의 과다한 축적에 의해 유발된 과안드로겐 자극에 기인한다. 과안드로겐 형성의 바람직하지 않은 결과에 대처하기 위한 화학요법제를 제공하려는 초기의 시도로, 바람직하지 않은 자체 호르몬 활성을 갖는 일부 스테로이드성 항안드로겐 물질이 발견되었다. 예를 들면, 에스트로겐은 안드로겐의 효과를 길항시킬 뿐만 아니라, 여성화 효과를 가지고 있다. 또한, 비-스테로이드성 항안드로겐 물질, 예를 들어 4'-니트로-3'-트리플루오로메틸이소부티르아닐라이드가 개발되었다[참조: Neri, et al., Endocrinol 1972, 91(2)]. 그러나, 이들은 호르몬 효과는 없을지몰라도, 수용체 부위에 대해 모든 천연 안드로겐 물질파 경쟁하는 관계로 남성 숙주 또는 여성 숙주의 남성 태아를 여성화시키는 경향이 있고/있거나 피드-백 효과를 개시하여 정소의 과자극을 유발한다.
일부 표적 기관(예: 전립선)에서 안드로겐 활성의 주요한 매개자는 테스토스테론-5α-환원효소의 작용에 의해 표적 기관에서 국소적으로 형성된 5α-디하이드로테스토스테론('DHT')이다. 테스토스테론-5α-환원효소의 억제제들은 이들 조직에서 과안드로겐 자극의 징후를 예방하거나 저하시킬 것이다[참조: 특히 Merk & Co., Inc.에게 양도되고, 1983년 3월 22일 허여된 미합중국 특허 제4,377,584호]. 피부 조직과 상호작용하는 제2형 5α-환원효소 이소자임이 특히 두피 조직에 존재하는 것으로 밝혀졌다[참조: G. Harris, et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA. Vol. 89, pp. 10787-10791(Nov. 1992)]. 피부 조직에서 주로 작용하는 이소자임은 통상적으로 5α-환원효소 1(또는 제1형 5α-환원효소)로 명명되어 있으며, 전립선 조직내에서 주로 작용하는 이소자임은 5α-환원효소 2(또는 제2형 5α-환원효소)로 명명되어 있다.
상표명 로 Merck & Co., Inc.에서 시판하는 피나스테라이드(17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)는 5α-환원효소 2의 억제제이며, 과안드로겐 질환의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다[참조: 미합중국 특허 제4,760,071호]. 피나스테라이드는 양성 전립선 과형성증의 치료용으로 미합중국 및 세계적으로 시판되고 있다. 안드로겐성 탈모증 및 전립선암의 치료에서 피나스테라이드의 용도가 또한 하기 문헌에 기술되어 있다(참조: 1988년 10월 5일 공고된 EP 제0 285,382호; 1988년 10월 5일 공고된 EP 제0 285,383호; 캐나다 특허 제1,302,277호 및 캐나다 특허 제1,302,276호). 상기 인용된 문헌에 예시된 구체적인 투여량은 5mg 내지 2000mg/환자/일이다.
여성 및 남성형 대머리증을 포함하는 안드로겐성 탈모증, 및 기타 과안드로겐 질환의 치료에 있어서, 환자에게 가능한한 최소량의 약제학적 화합물을 투여하여 치료적 효능을 유지하는 것이 바람직할 것이다. 본 발명자들은 놀랍게도, 예상외로 1일당 저용량의 제2형 5α-환원효소 억제제가 안드로겐성 탈모증 치료에 특히 유용함을 밝혀내었다. 게다가, 1일당 저용량의 5α-환원효소 2 억제제는 심상성 좌창, 지루, 여성 조모증 및 다낭포성 난소 증후군과 같은 과안드로겐 질환의 치료에도 특히 유용할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 5α-환원효소 2 억제제를 5mg/1일 이하의 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐성 탈모증을 치료하고/하거나 반전시키고 모발 성장을 촉진하는 방법, 및 심상성 좌창, 지루 및 여성 조모증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한가지 양태로서, 5α-환원효소 2 억제제는 0.01 내지 3.0mg/일의 용량으로 투여된다. 이 양태의 한가지 부류로서, 5α-환원효소 2 억제제는 0.05 내지 1.0mg/일의 용량으로 투여되며, 이 양태의 아류로서 5α-환원효소 2 억제제는 약 0.05 내지 0.2mg/일의 용량으로 투여된다. 이러한 아류의 예는 약 0.05, 0.1, 0.15 및 0.2mg/일의 용량이다. 아류의 용량의 예는 0.05 및 0.2mg/일이다. 5α-환원효소 2의 억제제인 화합물은 하기 실시예 3에 기술된 검정 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 두번째 양태로서, 안드로겐성 탈모증의 치료 방법은 일반식(I)의 5α-환원효소 2 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여하는 것을 포함한다:
상기식에서,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R2는 하나 이상의 탄소수 1 내지 2의 저급 알킬 치환체 및/또는 하나 이상의 할로겐(Cl, F 또는 Br) 치환체를 함유하거나 함유하지 않는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 및 측쇄 알킬 또는 모노사이클릭 아릴중에서 선택된 탄화수소 라디칼이며,
R'는 수소 또는 메틸이고,
R'는 수소 또는 β-메틸이며,
R''는 수소, α-메틸 또는 β-메틸이다.
이러한 제2 양태의 한가지 부류로서, 5α-환원효소 2 억제제 화합물은 일반식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R3은 탄소수 4 내지 8의 측쇄 알킬이다.
본 발명에 사용될 수 있는 대표적인 화합물은 다음과 같다:
17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온,
17β-(N-이소부틸카바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온,
17β-(N-3급-옥틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
17β-(N-옥틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
17β-(N-1,1-디에틸부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
17β-(N-네오펜틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
17β-(N-3급-아밀카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 및
17β-(N-3급-헥실카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 및
상술된 각각의 화합물에서 4-질소가 메틸 또는 에틸 라디칼로 치환된 상응하는 화합물.
또한, 대표적인 화합물에는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 페닐에 의해 대체된 N-측쇄 알킬 치환체, 2, 3 또는 4 톨릴, 크실릴, 2-브로모 또는 2-클로로페닐, 2-6-디클로로 또는 2,6-디브로모페닐 치환체를 갖는 상술된 모든 화합물이 포함된다.
상술된 일반식(I) 및 일반식(II)의 화합물은 본 기술 분야에 공지되고, 예를 들어 미합중국 특허 제4,760,071호, EP 제0 285,382호 및 EP 제0 285,383,호에 기술되어 있는 공정에 따라 합성할 수 있다. 화합물 피나스테라이드는 Merck & Co., Inc.로부터 처방 약제로서 현재 시판되고 있다. 피나스테라이드의 합성방법은 미합중국 특허 제4,760,071호에 기술되어 있다. 피나스테라이드의 추가의 합성 방법은 문헌[참조: Synthetic Communications, 30(17), p. 2683-2690 (1990)]에 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 5α-환원효소 2 억제제를 5mg/일 이하의 용량, 및 특히 약 0.01 내지 3.0mg/일, 및 더욱 특히 0.05 내지 1mg/일의 용량으로 전신, 경구, 비경구 또는 국소 투여하여 남성형 대머리증 및 여성형 대머리증을 포함한 안드로겐성 탈모증, 심상성 좌창, 지루, 여성 조모증 및 다낭포성 난소 증후군과 같은 과안드로겐 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 약 0.05 내지 0.2mg/일의 용량 및 특히 약 0.05, 0.1, 0.15 및 0.2mg/일의 용량으로 예시된다. 본 발명의 용량예는 0.05 및 0.2mg/일이다. 용어 '안드로겐성 탈모증의 치료'는 안드로겐성 탈모증의 억제 및/또는 반전 및 모발 성장의 촉진을 포함한다. 또한, 남성형 대머리증을 포함하는 안드로겐성 탈모증의 치료를 위해 5α-환원효소 2 억제제, 예를 들어 피나스테라이드를 5mg/일 이하의 용량으로 미녹시딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 칼륨 채널 개방제와 배합 사용할 수 있다. 5α-환원효소 2 억제제 및 칼륨 채널 개방제는 모두 국소 적용되거나, 각각의 제제를 상이한 투여 경로, 예를 들어 5α-환원효소 2 억제제를 경구 투여하고 칼륨 채널 개방제를 국소 투여하여 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 목적은 본 발명의 신규한 치료 방법에 사용하기 적합한 전신, 경구, 비경구 및 국소용 약제학적 제제를 제공하는 것이다. 상술된 과안드로겐 질환의 치료에 사용하기 위한 활성 성분으로서 5α-환원효소 2 억제제를 함유하는 조성물은 전신 투여를 위해 통상적인 약물 운반체중의 다양한 치료 용량 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 정제, 캅셀제(서방성 및 방출지속성 제형을 포함), 환제, 분제, 과립제, 엘릭실제, 틴크제, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 유제와 같은 경구 투여 형태로 투여될 수도 있다. 마찬가지로, 화합물은 정맥내(일시주사 및 주입 모두), 복강내, 피하, 교합이 있거나 없는 국소, 또는 근육내 투여 형태, 약제학적 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 모든 이용 형태의 제형으로 투여될 수도 있다. 경구 투여의 경우, 예를 들어 조성물은 치료하고자 하는 환자의 증상에 따른 용량 조절을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 1.0, 2.0 및 3.0mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태(기록 또는 비기록 제제)로 제공될 수 있다.
남성형 대머리증을 포함하는 안드로겐성 탈모증, 심상성 좌창, 지루 및 여성 조모증의 치료를 위해 5α-환원효소 2 억제제 화합물은 활성 화합물을 국소 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 배합시켜서 만든 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 국소용 약제학적 조성물은 예를 들어, 피부에 적용하기에 적합한 용액, 크림, 연고, 겔, 로숀, 샴푸 또는 에어로솔 제형일 수 있다. 본 발명의 치료 방법에 유용한 국소용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 약 0.001% 내지 0.1%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 1일당 1회의 용량으로 투여될 수 있거나, 1일 총복용량이 1일당 2, 3 또는 4회로 분복될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 적합한 비강 투여용 운반체를 국소적으로 사용함으로써 비강 투여 형태, 또는 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 경피 패치의 형태를 사용하는 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서, 용량 투여는 당연히 용량요법 전반에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적이 될 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 코코아 버터, 글리세린젤라틴, 수소화 식물성 오일, 여러가지 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와의 혼합물과 같은 기재를 사용한 좌제로서 전달될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 용량요법은 환자의 유형, 종류, 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료하고자 하는 질환의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간장 기능 및 사용하는 특정 화합물등 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 지식을 가진 주치의 또는 전문가는 질환의 진행을 예방, 길항, 억제 또는 반전시키는데 필요한 유효량의 약물을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 효능은 얻되 독성이 없는 범위내의 약물농도를 얻는 최적의 처방을 위해서는 표적 부위에 대한 약물 이용율의 속도론에 근거한 처방요법이 요구된다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거를 고려한 것이다.
본 발명의 방법에 있어서, 본원에 상세히 기술된 5α-환원효소 2 억제제 화합물은 활성 성분을 형성할 수 있으며, 목적하는 투여 형태, 즉, 경구용 정제, 캅셀제, 엘릭실제, 시럽제 등을 고려하여 통상의 약제실무에 부합하도록 적절히 선택된 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(총칭하여 본원에서는 '담체' 물질로 칭함)와 혼합하여 통상적으로 투여된다.
예를 들어 정제 또는 캅셀제의 형태로 경구 투여할 경우, 활성 약물 성분을 경구 무독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체(예: 에탄올, 글리세롤, 물 등)와 배합할 수 있다. 본 발명의 생성물을 함유하는 캅셀제는 본 발명의 활성 화합물을 락토오즈 및 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 전분, 활석, 또는 기타 담체와 혼합하고 혼합물을 젤라틴 캅셀내에 넣어서 제조할 수 있다. 정제는 활성 성분을 통상의 정제화 성분(예: 인산 칼슘, 락토오즈, 옥수수 전분 또는 마그네슘 스테아레이트)과 혼합하여 제조할 수 있다. 게다가, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 혼합물에 또한 혼입할 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코즈 또는 베타-락토오즈), 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검(예• 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등)이 포함된다. 이들 용량 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로오즈, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함되지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
액제는 합성 및 천연 검(예: 트라가칸트, 아카시아, 메틸-셀룰로오즈 등)과 같은 적절한 향기의 현탁화제 또는 분산제중에서 형성한다. 사용될 수 있는 기타 분산제는 글리세린 등을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다 정맥내 투여가 바람직할 경우, 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.
활성 약물 성분을 함유하는 국소용 제제를 본 기술 분야에 공지된 다양한 담체 물질, 예를 들어 알콜, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광유, 프로필렌 글리콜, PPG2 미리스틸 프로피오네이트 등과 혼합하여 예를 들어 알콜 용액, 국소용 세척제, 세안 크림, 피부 겔, 피부 로숀, 및 샴푸를 크림 또는 겔 제형으로 형성할 수 있다[참조: EP 제0 285,382호].
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀 전달 시스템의 형태, 예를 들어 작은 단일막 소포체, 거대한 큰 단일막 소포체 및 다중막 소포체로 투여할 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 화합물 분자가 결합되는 개개 담체로서 단클론 항체를 사용하여 전달할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 목표의 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링시킬 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 약물의 방출제어를 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교-결합된 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한 것이며, 본원에 첨부된 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
피나스테라이드는 '형태 I' 및 '형태 II'로 명명된 두개의 독특한 다형성 결정 형태로 존재함이 공지되어 있다. 형태 I은 5mg의 정제로서 시판된 형태의 피나스테라이드( )이다.
피나스테라이드 형태 I은 피나스테라이드를 빙초산(약 100mg/ml)중에 용해시키고, 교반시키면서 물의 중량%가 84% 이상이 될 때까지 물을 가하여 제조할 수 있다. 생성된 고체 상을 여과하여 수거하고, 진공하에 약 50℃에서 건조시킨다. 생성된 형태 I의 특징은 밀폐된 컵중에서 20℃/분의 속도로 가열한 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선이 약 232℃의 피크 온도에서 소량의 흡열을 나타내고 약 11J/gm의 회합열에서 약 223℃의 외삽된 개시 온도를 나타내며, 약 261℃의 피크 온도에서 주된 융해 흡열을 나타내고 약 89J/Igm의 회합열에서 약 258℃의 외삽된 개시 온도를 나타낸다. X-선 분말 회절 패턴은 6.44, 5.69, 5.36, 4.89, 4.55, 4.31, 3.85, 3.59 및 3.14의 d-공간에 의해 특징지워진다. FT-IR 스펙트럼은 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 및 688cm-1에서 밴드를 나타낸다. 25℃에서 물 및 사이클로헥산에서의 용해도는 각각 0.05+0.02 및 0.27+0.05mg/gm이다. 또한, 피나스테라이드의 형태 1은 무수(H2O
(1mg/ml) 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로부터 재결정화에 의해 제조할 수 있다. 분리된 고체는 약 50℃에서 진공하에 건조시키고, 상기 제공된 것과 동일한 물리적 특성 데이타를 가진다.
실시예 2
피나스테라이드의 형태 II는 피나스테라이드를 빙초산(약 100mg/ml)중에 용해시키고, 교반시키면서 물의 중량%가 약 75%(80%를 초과하지 않음)가 될 때까지 물을 가하여 제조할 수 있다. 생성된 고체 상을 여과하여 수거하고, 진공하에 약 100℃에서 건조시킨다. 생성된 형태 II의 특징은 밀폐된 컵중에서 20℃/분의 속도로 가열한 DSC 곡선이 약 261℃의 피크 온도에서 단일 융해 흡열을 나타내고, 약 89J/gm의 회합열에서 약 258℃의 외삽된 개시 온도를 나타낸다. X-선 분말 회절 패턴은 14.09, 10.36, 7.92, 7.18, 6.40, 5.93, 5.66, 5.31, 4.68, 3.90, 3.60 및 3.25의 d-공간에 의해 특징지워진다. FT-IR 스펙트럼은 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 및 752cm-1에서 밴드를 나타낸다. 25℃에서 물 및 사이클로헥산에서의 용해도는 각각 0.16+0.02 및 0.42+0.05mg/gm이다. 또한, 퍼나스테라이드의 형태 II는 물 ml당 2 내지 30mg을 함유하는 에틸 아세테이트 및 물 ml당 2 내지 15mg을 함유하는 이소프로필 아세테이트로부터 재결정화에 의해 제조할 수 있다. 분리된 고체는 약 80℃에서 진공하에 건조시키고, 상기 제공된 것과 동일한 물리적 특성 데이타를 가진다. 또한, 형태 II는 형태 I을 약 150℃ 이하로 가열하고, 약 1시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 다시 냉각시켜 제조할 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 형태 II는 상기 제공된 것과 동일한 물리적 특성 데이타를 가진다.
실시예 3
사람 전립선 5α-환원효소의 제조방법
동결 분쇄기를 사용하여 사람 조직 샘플을 미분쇄하고, Potter-Elvehjem 균질화기를 사용하여 40mM 인산칼륨(pH 6.5), 5mM 황산마그네슘, 25mM 염화칼륨, 1mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드, 0.25M 수크로즈를 함유하는 1mM 디티오트레이톨(DTT)에서 균질화시킨다. 조 핵 펠렛은 균질물을 15분 동안 1,500 x g으로 원심분리하여 제조한다. 조 핵 펠렛을 2회 세척하고, 완충액 2 용적중에 재현탁시킨다. 글리세롤을 가하여 20%의 최종 농도까지 펠렛을 재현탁시킨다. 효소 현탁액을 -80℃에서 분획으로 냉동시킨다. 이러한 조건하에 보관할 경우, 전립선 환원효소는 4개월 이상동안 안정하다.
5α-환원효소 검정
제II형 5α-환원효소에 대한 반응 혼합물은 pH 5.5의 40mM 나트륨 시트레이트, 0.3μM[7-3H]-테스토스테론, 1mM 디티오트레이톨 및 500μM NADPH를 최종 용적 100μl중에 포함한다. 통상적으로, 50 내지 100μg의 전립선 균질물을 가함으로서 검정을 시작하여 37℃에서 배양한다. 10 내지 50분 후, 각각 10μg의 DHT및 T를 함유하는 70% 사이클로헥산과 30% 에틸 아세테이트의 혼합물 250μl로 추출하여 반응을 급냉시킨다. 에펜도르프 마이크로퓨지에서 14,000rpm으로 원심분리하여 수성 층과 유기층을 분리한다. 유기층에 대해 통상의 상 HPLC(70% 사이클로헥산:30% 에틸 아세테이트를 1ml/분으로 평형화시킨 10cm 왓트만 파티실 5 실리카 컬럼; 체류시간: DHT, 6.8 내지 7.2분; 안드로스탄디올, 7.6 내지 8.0분; T, 9.1 내지 9.7분)를 수행한다. HPLC 시스템은 히타치 모델 655A 오토샘플러, 어플라이드 바이오시스템즈 모델 757 가변 자외선 검출기 및 레디오마틱 모델 A120 방사능 분석기가 장착된 워터스 모델 680 그레디언트 시스템으로 구성된다. T에서 DHT로의 전환은, 1 용적의 Flo Scint 1(레디오마틱)과 HPLC 유출물을 혼합시킴으로써 방사능 유동 검출기를 사용하여 모니터한다. 상술된 조건하게, DHT의 생성은 적어도 25분 동안 선형이다. 사람 전립선 생성에 따라 관찰된 유일한 스테로이드는 T, DHT 및 안드로스탄디올이다.
억제 연구
화합물을 100% 에탄올중에 용해시킨다. IC50값은 대조군의 효소 활성을 50%까지 저하시키는데 요구되는 억제제의 농도를 나타낸다. 억제제의 농도가 0.1 내지 1000nM로 다양하게 6 포인트 적정을 사용하여 IC50 값을 측정한다.
실시예 4
모발 성장을 측정하기 위한 확대촬영 방법 및 원형 촬영 방법
A. 확대 촬영 방법
위치: ID 카드
모발계수 목적 부위
장비: 필름: 코닥-T-맥스, 24장, 각각 동일한 유제 로트 번호
카메라: 니콘(Nikon) N-6000
렌즈: 니코르(Nikkor) 60mm f2.8
플래쉬: 니콘 SB-21B 매크로플래쉬
기구: 핀트 기구
촬영 방법:
이러한 임상적 촬영에 있어서, 허용되는 유일한 변수는 모발수이다. 필름 유제, 광선, 프레임, 노출 및 재현율은 일정하게 유지한다.
1. 환자의 모발계수 부위는 다음과 같이 준비한다:
시판용 표식 장치를 사용하거나 수동(바늘 및 잉크)으로 머리 꼭대기의 모발이 없는 중심점 전방의 모발이 없는 앞 가장자리에 시험 초기에 작은(∼1mm) 점 표식을 한다. 모발이 없는 부위의 앞 가장자리의 표식 중심에서 약 1/4 인치 크기(∼2mm) 부위의 모발을 잘라낸다. 테이프를 사용하여 촬영하고자 하는 부위로부터 잘라낸 모발을 제거한다. 잘라낸 모발을 용이하게 제거하기 위해 압축된 공기 및/또는 에탄올 와이프가 사용될 수 있다.
2. 확대도: 제공된 각 렌즈는 1:1.2의 고정된 재현율을 가진다.
조리개: 매 촬영을 f/22에서 수행한다.
필름: T-맥스 100(24장)을 사용한다.
3. 환자의 모발계수 목적 부위. 3회 노출(-2/3, 0 및 +2/3 f-정지).
숙련가는 사진 인화에 대한 투명도를 제시하고, 펠트 팁 펜을 사용하여 각각의 가시 모발에 대해 흑색 점을 찍는다. 이어서, 컴퓨터를 이용한 상 분석 방법을 사용하여 점 지도 투명도를 계산한다.
시간에 따른 블라인딩을 확인하기 위해 시험 부위, 시찰 번호 및 환자 할당 번호에 상응하는 랜덤 번호로 사진을 코드화한다. 6개월 후에, 기준선과 6개월 후의 사진을 계산하고, 중간 분석을 위해 데이타를 분석한다. 12 개월 후에, 기준선, 6개월 및 12개월 후의 사진을 계산하고, 주요한 최종점에 대해 데이타를 분석한다.
또한, 모발 성장을 측정하는 방법론은 문헌[참조: Olsen, E.A. and DeLeng, E., J. American Academy of Dermatology, Vol, 23, p. 470(1990)]에 기술되어 있다.
B. 원형 촬영 방법
위치: 색 카드/환자 Id
원형 촬영
장비: 필름: 코다크롬 KR-64, 24장, 각각의 동일한 유제 로트 번호
카메라: 니콘 N-6000
렌즈: 니코르 60mm f2.8
플래쉬: 니콘 SB-23
촬영 방법
이러한 임상적 촬영에 있어서, 허용되는 유일한 변수는 원형 부위의 외경이다. 부위와 무관한 모든 것(옷, 가구, 벽 등)을 촬영되는 현장에서 제거한다.
1. 환자는 고정된 위치(제공된 정위 장치로 결정됨)에서 머리에서 모발을 잘라내기 전에 원형 촬영을 수행할 것이다. 환자 머리상의 모발을 일정하게 위치시켜 모발이 없는 부위를 가리지 않게 한다.
2. 확대도 : 제공된 각각의 렌즈는 1:6의 고정된 재현율을 가진다.
조리개: 매 촬영을 f/11에서 수행한다.
필름: 코다크롬(24장)을 사용한다.
3. 환자의 원형 촬영. 보정 0에서 3회 노출.
상술된 방법을 사용하여, 피나스테라이드를 포함하는 5α-환원효소 2 억제제를 환자당 1일 5mg 이하의 용량, 예를 들어 1mg/일 또는 0.2mg/일의 용량으로 투여하면, 안드로겐성 탈모증의 치료에 유용하고 이러한 질환이 있는 환자의 모발 성장을 촉진시킴을 알수 있다.
실시예 5
또 다른 시험에서, 남성형 대머리증을 앓고 있는 남자에게 피나스테라이드를 0.2mg/일, 1.0mg/일 및 5.0mg/일의 용량으로 6주 동안 경구 투여한다. 이 시험의 결과는 시험 참가자의 두피 조직에서 DHT 함량이 현저히 감소함을 보여주었다.
(57) 청구의 범위
청구항 1
약제학적으로 허용되는 담체와 함께 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 0.05 내지 3.0mg의 단위 용량으로 함유하는 안드로겐성 탈모증의 치료에 유용한 경구투여용 약제학적 조성물.
청구항 2
제1항에 있어서, 안드로겐성 탈모증이 남성형 대머리증인 약제학적 조성물.
청구항 3
제1항에 있어서, 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온이 1mg의 단위 용량으로 존재하는 약제학적 조성물.
청구항 4
제2항에 있어서, 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온이 1mg의 단위 용량으로 존재하는 약제학적 조성물.
청구항 5
제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 정제화 성분과 함께 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 0.5 내지 3.0mg의 단위용량으로 함유하는 정제 형태의 안드로겐성 탈모증의 치료용 약제학적 조성물.
청구항 6
제5항에 있어서, 안드로겐성 탈모증이 남성형 대머리증인 정제 형태의 약제학적 조성물.
청구항 7
제5항에 있어서, 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온이 1mg의 단위 용량으로 존재하는 정제 형태의 약제학적 조성물.
청구항 8
제6항에 있어서, 17β-(N-3급-부틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온이 1mg의 단위 용량으로 존재하는 정제 형태의 약제학적 조성물.
청구항 9
제7항에 있어서, 정제화 성분이 인산칼슘, 락토오즈, 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 정제 형태의 약제학적 조성물.
청구항 10
제9항에 있어서, 정제화 성분이 락토오즈 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 정제 형태의 약제학적 조성물.
청구항 11
제9항에 있어서, 하나 이상의 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 추가로 포함하는 정제 형태의 약제학적 조성물.
청구항 12
제11항에 있어서, 결합제가 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미료, 검, 카복시메틸 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스로부터 선택된 정제 형태의 약제학적 조성물.
청구항 13
제12항에 있어서, 결합제가 전분 및 젤라틴으로부터 선택되는 정제 형태의 약제학적 조성물.
청구항 14
제11항에 있어서, 윤활제가 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및 염화나트륨으로부터 선택되는 정제 형태의 약제학적 조성물.
청구항 15
제14항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 정제 형태의 약제학적 조성물.
청구항 16
제11항에 있어서, 붕해제가 전분, 메틸 셀룰로오즈, 한천, 벤토나이트 및 잔탄 검으로부터 선택되는 정제 형태의 약제학적 조성물.
청구항 17
제16항에 있어서, 붕해제가 전분인 정제 형태의 약제학적 조성물.
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